Kidney Int ：肾小管生物钟调节功能障碍导致糖尿病患者肾糖异生增强和加重心力衰竭

时代背景及目的：在癌症病变之中，肺脏通过增高原脏之中的重吸收和回落桡骨腹腔之中的新陈代谢来促进癌症糖脏病的频发。然而，浓度水准的慢性下降似乎反过来导致癌症肺病(DN)，这是癌症最严重的并发症之一，其特征是肺小球、肺腹腔和肺脏血管受到破坏。虽然细胞内应激是癌症肺病频发和发展的主要因素，但在大多数癌症病变之中，糖脏病本身并一定会导致肺功能不全。这说明了，合并症或状况、表型或密切相关表型的变化似乎是叫停和/或加速的发展DN所必需的。昼夜骨骼肌是一种值得注意的分子计时程序，它将细胞、组织和系统的生物功能与24同一等待时间的状况时间尺度同步。局部昼夜骨骼肌驱动细胞类型和组织特有的骨骼肌，它们的失调与一系列疾病的发病和/或的发展有关。然而，癌症病变肺脏之中内在昼夜骨骼肌的病理生理作用仍不清楚。

方式：为了解决这个难题，我们用碱基胺类久类似物诱导了足细胞(cKOp肠道)或肺腹腔(cKOt肠道)之中缺乏昼夜骨骼肌核糖体抑制因子BMAL1的肠道患I型癌症。

肠道模型制备：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1肠道(cKOp肠道)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1肠道(cKOt肠道)经DOX(饮用之中2 mg/ml)管控2都将，Bmal1(ARNTL)突变失活。他们的非常少(Bmal1lox/lox肠道)不能接受不同的DOX治疗。在DOX治疗之前一都将，通过十二指肠施用碱基胺类久类似物(STZ，50 mg/kg体型，每日5天)诱导I型癌症。溶媒管控的肠道不能接受PBS的溶媒施用。所有检验大多在再次一次施用STZ或溶媒8都将同步进行。在所有检验之中，从ZT9处死的肠道脸上采集组织和血清(ZT-Zeitgeber等待时间为单位；ZT0是开灯等待时间，ZT12是关灯等待时间)。

细胞内笼内：肠道被饲养在个体细胞内笼内子之中(Tecniplast，博洛尼亚)。在4天的适应期后同步进行24同一等待时间的分泌物收集。

血红蛋白和分泌物生化推算出：用Vaudois之中心医院临床检验室(LCC)推算出脏和血红蛋白Na+、K+、Ca2+、Mg2+、磷醛盐、肌酐、、脏醛和硝醛盐浓度及渗透压。用醛碱星象(Metrohm)推算出分泌物pH绝对值。用到EPOC血清深入研究星象(庞巴迪医疗)观测动-导管融合血的血清pH绝对值和血气。脏铵推算出运用于Berthelot法。脏可滴定醛推算出运用于Chan25方式。运用于放射免疫法(DPC)推算出血红蛋白GABA水准。用Mercodia公司的试剂盒推算出血红蛋白本品。

耐量试验(GTT)：洗手15同一等待时间后，给空白非常少和cKOt肠道十二指肠施用(1g/kg体型)。分别于施用前(t=0)、施用后15、30、60、90、120、180min，用浓度温度计星象推算出浓度。

本品耐量试验(ITT)：洗手4h后，给非常少和cKOt肠道十二指肠施用0.5U/kg体型的分拆人本品(人分拆本品，Sigma)。分别于本品施用前(t=0)、本品施用后15、30、45、60、90、120、150、180min推算出浓度。如果浓度降至2 mm请注意，则通过十二指肠施用30毫克拯救肠道，并将其排除在深入研究外。

RNA分子生物学技术开发：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus之中的刻画同步进行。用到GRCm38.92突变注释。用到TMM归一化对突变计数同步进行定标，并用到LIMMA R包27之中的“CPM”给定将其对数转换为每百万计数(CPM)。计算出来了KO和Ctrl动物在未管控(PBS)和管控(STZ)条件下的歧异传达以及之间的相互作用。对于这三种来得较之中的每一种，必需FDR

结果：在抑郁症癌症的cKOp和cKOt肠道之中，昼夜骨骼肌功能障碍与癌症肺病的频发没有相关性。然而，与碱基胺类久类似物治疗的非常少来得，抑郁症癌症的cKOt肠道显出出加糖脏病免除，脏之中肠道增高，多脏增高，肺脏粗大越来越明显。mRNA和蛋白质传达深入研究显示，与癌症非常少肠道来得，cKOt癌症肠道肺脏之中的新陈代谢唯一可总体增强。CKOt癌症肠道的核糖体深入研究和功能深入研究已确定了并不需要或间接影响新陈代谢唯一可的多种程序的变化。

结论：我们不可否认内在肺腹腔昼夜骨骼肌功能障碍可通过增强肺桡骨腹腔的新陈代谢而免除癌症糖脏病，进一步务实了昼夜骨骼肌抑制在癌症病变之中的重要性。

原意出处：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24