Science：癌症免疫疗法上新靶点——VISTA

虽然机体无需庞大的致病来对抗击传染，但免疫系统也须要操纵这种反应的强度，以免对健康组织带来伤害。在从前10年里，美国科学家Randolph Noelle博士制作团队仍仍未注意到了许多被免疫系统用来“缓和”致病的分子。不过，尽管这些被统称“负持续性则会缓冲基因座”的分子通常是有益的，能够通过缓冲T肝细胞对自身抗击原的致病来限制自身免疫的转变，但它们也不会像“刹车”一样限制免疫系统对癌肝细胞的攻击。VISTA就是这类负持续性则会缓冲基因座当中的一种, 在结核病糖皮质激素当中起着关键发挥作用。

VISTA全统称V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与当今世界被注意到的其它在活化的T淋巴肝细胞上表达的负持续性则会缓冲基因座相同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上表达的诱导细胞基因座。当初有数确凿得显现出结论，敲除VISTA突变不会大大上调T肝细胞特异持续性的抗击病菌。

在1翌年17日最新撰写于Science华尔街日报上的一项学术研究当中，Noelle博士制作团队进一步调查了VISTA在维持naïve T肝细胞呐喊和环境温度各个方面的系统[1]。

学术研究注意到，VISTA的突变纠正不会导致naïve T肝细胞亚群的重新产自：呐喊（不活动）亚群突显现出缩减，记忆样发挥作运用于T肝细胞亚群增加。在缺乏固有VISTA表达的情况下，naïve T肝细胞在表型表型和转录水直表现为不会对T肝细胞细胞基因座和肝细胞基因座冲动产生更强的响应。VISTA突变纠正或用抗击体阻断VISTA不会导致抗击原酪氨酸T肝细胞突显现出扩增以及抗持续性提高。不过，在病变须要下，VISTA在抗击原酪氨酸T肝细胞上的表达提高，其限制 naïve T肝细胞响应的能力不会不复存在。学术研究者们认为，这些注意到得显现出结论，VISTA是naïve T肝细胞一个独特的负持续性则会细胞基因座。

Noelle博士表示，VISTA也许是缓冲结核病和自身免疫持续性结核病当中致病一个显现出名的抗病毒。就像其它负持续性则会缓冲基因座一样，在结核病当中阻断VISTA则不会弱化细菌产生抗击酪氨酸致病的能力。

事实上，现有，有数小分子VISTA的药物进入针灸学术研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款游离小分子PD-L1和VISTA的口服小分子双重拮抗击剂。根据其共同开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构上，两者都是T肝细胞系统的有效抑制发挥作用基因座。当初有数动物学术研究得显现出结论，PD-1/PD-L1基本粒子以及VISTA的联合阻断可提高某些数学模型当中的抗击反应[2]。针灸前数据标示显现出，CA-170在多种数学模型当中表现显现出了类似PD-1或VISTA抗击体的抗击发挥作用，且毒理学学术研究证明其是安全的。

2翌年6日，Curis同年，其合作方Aurigene将资助并筹划一项IIb/III期随机学术研究，在约240可有非鳞状非小肝细胞膀胱癌(nsNSCLC)高血压当中评估CA-170联合放化疗的。月内，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170放射治疗多种形式（包括nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子学术研究”的针灸数据。学术研究结果标示显现出，与各种PD -1/PD-L1抗击体相比，CA-170在nsNSCLC高血压当中标示显现出显现出了良好的安全持续性和有效持续性。数据支持CA-170也许被选为nsNSCLC的放射治疗选择。

除了小分子CA-170，Curis还在月内1翌年从ImmuNext的公司获得了共同开发和商业化运用于结核病放射治疗的VISTA抗击体的独家全球权利，包括ImmuNext的险胜氧化物CI-8993（当初为JNJ-61610588）——一款处于针灸阶段的VISTA霉素击。

CI-8993原先由ImmuNext和Janssen合作共同开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的针灸学术研究，在Ia期试验当中评估其放射治疗中后期实体瘤的安全持续性、药代物理持续性质和药效学。学术研究招募了12可有高血压，其当中1可有高血压注意到了与肝细胞基因座释放综合征就其的口服限制类药物。之后，Janssen选择终止学术研究，ImmuNext重新获得了对CI-8993的主导权。根据最新的协议，Curis计划在2020年终止CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被统称PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1词源物），最早于2011年3翌年由Noelle博士制作团队注意到。撰写于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的论文说明了，VISTA是负缓冲T肝细胞反应的一种新型免疫缓冲分子，也许在自身免疫的转变以及结核病免疫监视当中发挥发挥作用着发挥作用[3]。同年7翌年，哥伦比亚大学展品直副教授制作团队在The Journal of Immunology华尔街日报上撰写的一项学术研究称，他们注意到了PD-1H（之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在豚鼠多种组织（包括脾脏、心脏、大脑、肺、下肢、肾脏、睾丸等）当中以及增生肝细胞表面广泛表达[4]。

其后，陆续有与VISTA（PD-1H）就其的学术研究撰写。两三年前，思坦维在共同开发PD-1抗击体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫缓冲分子，并启动就其抗击体的研制显现出。然而，由于当初一直仍未鉴定显现出VISTA（PD-1H）的阴离子或细胞基因座，针对该抗病毒的药物研制显现出工作受到了一定的冲击。不过，近两年，科学家们报道了一些就其进展。可有如，2018年9翌年，来自R&D Systems的公司的学术研究人员率先报道了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制发挥作用人类T肝细胞系统[5]。而2019年10翌年，来自BMS的制作团队在一篇Nature论文当中说明了，VISTA（PD-1H）在酸持续性pH须要下（如微环境当中一样）游离地直接参与和抑制发挥作用T肝细胞，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基特异持续性其与孔洞和共抑制发挥作用细胞基因座（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素糖蛋白阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。学术研究还证实，在酸持续性环境下游离阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1基本粒子的抗击体足以在体内制胜VISTA特异持续性的糖皮质激素[6]。

除了这些注意到，展品直副教授及其合作者月内1翌年在PNAS华尔街日报上撰写了一项重要成果，说明了了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构上（分辨率1.9 Å），并重点学术研究了VISTA(PD-1H)特征结构上对其系统的贡献，这些注意到对以后的药物研制显现出具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）确实不会更受重视，且是一个有意思的抗病毒。前期学术研究标示显现出，小分子VISTA（PD-1H）的抗击体融合基因座相同则不会带来只不过相反的两种结果，一种是发挥作运用于VISTA（PD-1H）抑制发挥作用致病，另一种是抑制发挥作用VISTA（PD-1H）发挥作运用于致病。对VISTA（PD-1H）阴离子或细胞基因座的重新认识更明了将不利于后续的药物研制显现出。无论如何该抗病毒最终能不能成药，要各不相同能否筛选显现出“合适的抗击体”。尽管现有这一领域还有很多仍未知，但由于VISTA（PD-1H）抗击体既有放射治疗自身免疫持续性结核病的潜力（补充：展品直副教授制作团队2019年12翌年撰写在Science Translational Medicine上的一篇学术研究注意到，给红斑狼疮数学模型豚鼠注射PD-1H不快持续性抗击体后，豚鼠不仅发病时间延迟，脸部结核病也得以缓和[8]），也有抗击的希望，因此，是一个值得继续探险和跟进的抗病毒。

就其论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

简要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（也许：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（也许：Science）

3# 涎腺腺样中空持续性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表达的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（也许：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（也许：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（也许：ImmuNext）

7# 展品直制作团队连发两文报道PD-1H糖皮质激素通路在自身免疫病当中的发挥作用